肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝癌，并且发生率呈上升趋势[1]。由于ICC具有发病隐匿等特点，因此，约70%~80%的患者确诊时已为晚期，5年总生存率（OS）仅为9%[2]。尽管晚期ICC治疗取得了一定的进展，但不足一年的中位OS仍难以满足患者的需求[2]。近年来，免疫治疗在ICC治疗领域崭露头角，其中，替雷利珠单抗已展现出强大的抗肿瘤活性及可控的安全性[3]。本期由福建省肿瘤医院刘伟夫教授为大家分享一则病例，并邀请到福建省肿瘤医院余文昌教授为我们解读，该病例为替雷利珠单抗联合GP方案化疗及DEB-TACE晚期一线治疗肝内胆管癌患者，目前OS已达17个月。 病例分享
刘伟夫 教授
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福建省肿瘤医院肿瘤介入科主治医师
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福建省抗癌协会肿瘤介入学青年委员会委员
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福建省抗癌协会肿瘤介入专委会秘书
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主持及参与福建省省级、厅级科研项目3项
病例解读
余文昌 教授
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福建省肿瘤医院介入科行政副主任、主任医师、临床医学博士
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福建省抗癌协会第二届肿瘤介入学专业委员会主任委员
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福建省医师协会介入放射科医师分会第二届委员会副会长
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福建省中西医结合学会介入医学分会副主任委员
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福建省基层卫生协会肿瘤防治分会第一届副主任委员
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福建省医学会介入医学分会第一届委员会常务委员
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中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肺癌微创治疗分会常务委员
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中国研究型医院学会数字智能化外科专业委员会微创介入学组委员
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《肿瘤研究与临床》第六届编辑委员会编委
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主要从事肝胆恶性肿瘤及并发症除手术之外的微创介入综合治疗及靶向治疗、免疫治疗。以第一作者或通讯作者在SCI源期刊及国内核心期刊发表研究论文30余篇。研究成果荣获福建省抗癌协会2022年科技进步奖三等奖
病例详情
基本情况
患者：女，44岁，以“体检发现肝占位5天”为主诉于2022.10.17入院。
现病史：患者2022.10.12于外院体检。腹部彩超显示：右肝低回声占位（MT?）；肝门处淋巴结肿大（转移性？）；肝实质回声增粗，脾肿大；门静脉增宽。胃镜显示：慢性萎缩性胃炎伴胆汁反流。平素偶有右上腹闷痛，可耐受，无其他不适。
既往史、家族史无特殊。
入院查体：EOCG评分 0分，皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及及肿大。心肺查体未见阳性体征。腹平坦，腹肌软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲氏征阴性。肝区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分，无气过水音。
辅助检查
2022.10.19 实验室检查显示：血常规、尿常规、粪常规、生化全套、凝血功能无明显异常；乙肝两对半+丙肝抗体：HbsAg、HbeAb、HbcAb阳性，余阴性；乙肝DNA：＜5.00E2copies/ml；肿瘤标志物：CA199 34.85U/ml，AFP 3.45ng/ml，CEA 1.13ng/ml。
2022.10.19 上腹部MR（平扫+增强）显示：肝右叶、尾状叶富血供恶性占位，大小约11.0cm，累及门脉右支并腹腔、腹膜后多发淋巴结转移，考虑胆管细胞癌可能性大，混合型肝癌不除外；少量腹水。
2022.10.19 上腹部MR
2022.10.20 胸部CT显示：左肺下叶背段微小结节（直径约0.3cm），建议随诊。
2022.10.27 肝穿刺病理:（肝，穿刺）低分化腺癌，考虑为胆管细胞癌（伴EB病毒感染）；免疫组化结果：CK7（+），CK20（-），Villin（+），Herp（-），CDX-2（-），Arg-1（-），TTF-1（-），CK19（+），Vimentin（-），BRG1(SMARCA4)（+，无缺失），CK（+），CK5/6（-），P63（-），原位杂交EBER（+）；P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（60%+），PD-L1（28-8）：TPS<1%，CPS=1，PD-L1neg（-）；检测到MSS（微卫星稳定）；HER2扩增情况：阴性（Her-2基因无扩增）。
2022.10.27 病理结果
临床诊断
4. 慢性萎缩性胃炎伴胆汁返流
晚期一线治疗
入组临床研究：DEB-TACE+GP方案化疗联合替雷利珠单抗一线治疗晚期和/或不可切除肝内胆管癌的单臂、前瞻性、II期研究 (ChiCTR2200059948 )
2022.10.31接受DEB-TACE（GEM 400mg+直径100-300Callisphere微球1ml）。
栓塞前造影
供血肝动脉超选择栓塞
2022.10.31-2022.11.7第1周期系统治疗：替雷利珠单抗 200mg iv d8 q3w +GP方案化疗[GEM (1000mg/m2-400mg) d1、1000mg/m2 d8 iv + DDP 25mg/m2 d1、d8 iv q3w]。
2022.12.2-2022.12.9 第2周期系统治疗：替雷利珠单抗 200mg iv d8 q3w +GP方案化疗（GEM 1000mg/m2 d1、d8 iv + DDP 25mg /m2 d1、d8 iv q3w）。
2023.2.6 MR显示：肝脏病灶较2022.10.19 MR略缩小，大小约9.7cm；腹腔、腹膜后多发淋巴结转移，较前变化不显。
2023.2.6 MR
疗效评估：SD。
2023.2.8-2023.2.15、 2023.3.8-2023.3.15 接受第3、4周期系统治疗：替雷利珠单抗 200mg iv d8 q3w +GP方案化疗（GEM 1000mg/m2 d1、d8 iv + DDP 25mg/m2 d1、d8 iv q3w）。
2023.4.10 MR显示：肝脏病灶较2022.10.19 MR缩小，大小约7.7cm；腹膜后淋巴结略缩小。
2023.4.10 MR
疗效评估：PR。
2023.4.12-2023.4.19、 2023.5.19-2023.5.26接受第5、6周期系统治疗：替雷利珠单抗 200mg iv d8 q3w +GP方案化疗（GEM 1000mg/m2 d1、d8 iv + DDP 25mg /m2 d1、d8 iv q3w）。
2023.7.4 MR显示：肝脏病灶较2022.10.19 MR缩小，大小约7.4cm；腹膜后淋巴结略缩小。
2023.7.4 MR
疗效评估：PR。
2023.7.5、2023.7.26、2023.8.17接受替雷利珠单抗200mg iv q3w维持治疗3周期。
2023.9.11 MR显示：肝脏病灶较2023.7.4 MR增大，大小约9.3cm；腹膜后淋巴结增大。
2023.9.11 MR
疗效评估：PD，PFS达10.3个月。
晚期二线治疗
2023.9.13-2023.12.29 接受4周期HAIC（雷替曲塞 3.5mg IA for 1h + 奥沙利铂 120mg IA for 4h q3w）。
2023.9.15 口服Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼250mg qd靶向治疗。
2024.1.29 MR显示：肝脏病灶较2023.9.11 MR缩小，大小约6.8cm；腹膜后淋巴结缩小。
2024.1.29 MR
疗效评估：SD。
随后继续Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼靶向治疗。
2024.2.18-2024.3.14 接受肝内病灶及腹膜后淋巴结转移灶调强放疗 250cGy/20F。疗效待评价。
目前患者OS已达17个月。
病例总结
对于晚期ICC患者而言，全身治疗扮演着至关重要的角色。自2010年ABC-02研究结果公布以来，吉西他滨联合顺铂作为晚期ICC患者的一线标准治疗方案已经得到了广泛认可。这项研究表明，接受吉西他滨联合顺铂的患者中位OS达11.7个月，中位PFS达8个月，改善了患者的生存预后[4]。而随着研究的进展及新药物的出现这一范式得以改变，患者的生存期进一步延长。
大型III期随机对照研究已经证明了免疫联合GP方案化疗在晚期ICC中的疗效，TOPAZ-1研究及KEYNOTE-966研究均达到了OS阳性终点，实验组中位OS分别为12.8个月、12.7个月[5-6]。但是，研究者们并不满足于1年左右的OS，在此基础上，仍在不断地尝试新的治疗组合。
替雷利珠单抗是一款我国原研的PD-1单抗，其Fc段去除了与FcγR的结合能力，消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），这一改造有助于避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，并减少由巨噬细胞引发的不良反应。同时，其Fab段与PD-1结合位点面积广，更有效地阻断了PD-1与PD-L1的结合，具有更高的亲和力。目前，以替雷利珠单抗为基础的联合治疗已在晚期胆道恶性肿瘤（BTC）中显示出卓越的疗效。一项研究显示以替雷利珠单抗为基础的联合治疗晚期BTC患者，6个月OS率高达90.9%（95% CI, 50.8%-98.7%），转化率达23.1%（95% CI, 5.0%-53.8%），治疗后CA-199水平呈下降趋势且安全性可控[3]。
本例患者在2022.10选择一线治疗时，考虑到患者的疾病特征及个人经济情况入组了临床研究，系统治疗采用GP方案化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗，与后来取得阳性结果的KEYNOTE-966研究方案不谋而合，同时结合患者肝内病灶富血供特点，联合局部的DEB-TACE治疗，可起到加强病灶局部控制作用，并且肿瘤坏死所释放的抗原也可能提升免疫治疗的疗效。接受治疗后，最佳疗效PR，并且一线PFS长达10.3个月。病情进展后二线治疗采用HAIC局部手段，联合阿帕替尼系统治疗，再次取得SD，目前OS达17个月。在晚期治疗过程中，患者未见显著不良反应，耐受性良好，生活质量稳定。该病例证明了替雷利珠单抗联合化疗及局部治疗的有效性及安全性，期待随着研究的进一步推进，该治疗方案能够为患者提供更加有效的治疗选择，并为延续患者的生存时间和提升生活质量贡献更多可能性。
参考文献：
[1] 胡志亮,等.肝胆外科杂志,2023,31(04):245-248.
[2] Moris D, et al. CA Cancer J Clin. 2023 Mar;73(2):198-222.
[3] Longrong W,et al.2022 ESMO WCGIC P110.
[4] Valle J, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.
[5] Oh DY,et al. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2200015.
[6] Kelley RK,et al. Lancet 2023;401:1853-65.
